Marta Alonso (1974), Sara Labiano (1987) y Virginia Laspidea (1995). Tres nombres propios y tres generaciones distintas (X, millennial y millennial-centennial, respectivamente), pero unidas por un mismo ADN: encontrar soluciones para luchar contra el cáncer infantil en sus formas más agresivas. Trabajan a pocos metros de distancia en los laboratorios del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra (Pamplona), decididas a cambiar una realidad dolorosa: el cáncer sigue siendo la primera causa de muerte por enfermedad en menores de 15 años en España y los tumores sólidos pediátricos representan uno de los terrenos más hostiles de la medicina, especialmente los cerebrales y los sarcomas, que lideran las tasas de mortalidad.
El objetivo es ganar años, meses o incluso minutos de vida a diagnósticos letales que tienen una bajísima supervivencia y carecen de tratamiento eficaz. Por ello, es clave la investigación en cáncer -cuyo día mundial se celebró el pasado jueves-, un ámbito tradicionalmente infrafinanciado en el terreno pediátrico por el menor volumen de pacientes respecto al de adultos. En este contexto, el apoyo de entidades privadas es fundamental. Las tres investigadoras cuentan con el pulmón financiero de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, cuyos programas de excelencia están enfocados a retener el talento, dotar de infraestructura a los laboratorios y propiciar el salto definitivo hacia la autonomía investigadora.
Una característica propia de los tumores sólidos pediátricos como el glioma difuso de línea media -un cáncer cerebral extremadamente agresivo localizado en el tronco del encéfalo que afecta sobre todo a menores de entre 5 y 10 años, con una supervivencia que no supera el 10% a los dos años del diagnóstico- es el denominado desierto inmune. Se trata de uno de los mayores desafíos a los que se enfrentan estas científicas: el entorno de ese glioma en el cerebro apenas cuenta con la presencia de linfocitos T, las células del sistema inmunitario que detectan y destruyen las amenazas tumorales. A esto se suma su localización crítica: el tronco del encéfalo controla funciones vitales como respirar, tragar o la frecuencia cardiaca, lo que descarta por completo la opción quirúrgica.
Al no poderse operar, estos tumores se dejaron de biopsiar y al no hacerlo se dejó de tener tejido tumoral vivo para poder estudiarlos, "ni a nivel de diagnóstico ni de poder generar modelos". "Hubo un momento en que un médico del Dana-Farber Cancer Institute (Boston) realizó un ensayo clínico para volverlos a biopsiar y conocer también el nombre y apellidos del tumor, porque se diagnosticaban por imagen. A partir de que empezaron a biopsiarse de nuevo, en torno a 2010, empezamos a tener más conocimiento de su composición molecular y se generaron líneas celulares que ya abrieron un poco el campo", explica Alonso, investigadora principal del Grupo de Terapias Avanzadas para tumores sólidos pediátricos del CIMA.
A través del Programa CRIS Excelencia, dotado con 1,25 millones de euros distribuidos en cinco años, Alonso lidera el Proyecto de Virus contra los Gliomas Infantiles, área a la que lleva dedicada 20 años, desde que se marchó tras hacer la tesis al MD Anderson Cancer Center en Houston. Su laboratorio de Viroinmunoterapia está dirigido por los investigadores españoles Juan Fuello y Candelaria Gómez Manzano, figuras clave a nivel mundial en la lucha contra los tumores cerebrales: modificaron genéticamente un adenovirus (el virus causante del resfriado común) y lo reprogramaron para convertirlo en un virus oncolítico, es decir, que solo mata células tumorales destruyéndolas desde dentro (puede infectar sanas, pero no las mata). Además despierta el sistema inmunitario ya que los linfocitos reconocen los restos tumorales tras la destrucción. "Ahí entré en contacto con este mundo y ya decidí que cuando tuviese mi laboratorio me quería dedicar a los tumores cerebrales pediátricos", asegura Alonso.
Cuando volvió a Pamplona y tuvo su laboratorio en 2011, trasladó esa investigación a modelos pediátricos, haciendo un ensayo pionero entre 2019 y 2021 que demostró seguridad y se publicó en el New England Journal of Medicine. "Sobre todo por la localización, era la primera vez en el mundo que se ponía un virus en el tronco del encéfalo y yo creo que por eso tuvo bastante repercusión", apostilla.
Un paso más en los virus oncolíticos
Con el proyecto financiado por CRIS Contra el Cáncer han dado un paso más. "En el laboratorio lo que hemos hecho es evolucionar el virus como si fuera un Pokémon, vamos a decir. Los vamos evolucionando", apunta gráficamente. En ese sentido, la investigadora indica que al virus le faltaba potencia y tenían margen para empujar la respuesta inmune. También quieren producir moléculas que hagan que las células alrededor del tumor que son usadas por éste (al no haber casi linfocitos en la zona) dejen de ayudar a ese tumor.
El proyecto incluye además una línea de investigación para evaluar el impacto neurocognitivo y la toxicidad de las terapias usadas, como la radioterapia, en el cerebro de ratones para proteger el cerebro en desarrollo del menor. También una parte regulatoria para "intentar cerrar el círculo con el laboratorio hasta poder llegar al ensayo clínico".
Aquí es donde el trabajo de Alonso conecta con el de Sara Labiano, investigadora principal del Grupo de Estrategias de Radio-Inmunoterapia para tumores pediátricos del CIMA y bióloga de formación. "En el microambiente de esos tumores prácticamente no hay linfocitos T, la gran mayoría son células mieloides". Estas células actúan como "amigas del tumor" y la investigadora combina virus oncolítico con un agonista de CD40 -una proteína que se expresa en las células mieloides y en las células que presentan antígenos tumorales- para activar el sistema inmune y que esas células mieloides dejen de ayudar al tumor y ejerzan su efecto antitumoral. "Lo estamos combinando con radioterapia, que es la primera línea de tratamiento de los gliomas difusos de línea media".
El proyecto, financiado con 400.000 euros distribuidos en cinco años por el Programa CRIS Líder Emergente -lo que le ha permitido tener su propio laboratorio en el CIMA-, se hace en ratones a los que no se les administra de forma sistémica, sino de manera local. "Creemos que esa vía de administración es clave". Y es que por la localización de esos tumores es muy difícil que lleguen los tratamientos si se administran sistémicamente (en vena por todo el cuerpo). Labiano señala que hay ensayos administrando este CD40 de forma sistémica que no han mejorado la supervivencia, mientras uno realizado hace un año en adultos con cáncer de mama en el que se administró de forma intratumoral está teniendo respuestas positivas. Los modelos de ratón de esta investigadora ya logran mantener un 20% de supervivientes a largo plazo (grupo en el que están midiendo ese posible impacto de la radioterapia que decía Alonso).
También en sarcomas
Virginia Laspidea, investigadora del grupo de Alonso, investiga en tumores sólidos pero en el terreno de los sarcomas (tumores que se dan en los huesos y en los tejidos blandos), concretamente el rabdomiosarcoma y el sarcoma de Ewing. Aunque estos tipos muestran un pronóstico favorable del 70% si se detectan a tiempo, la cifra se desploma por debajo del 20% si el tumor hace metástasis en el pulmón o hay recidivas (recaídas) tras el tratamiento. En el caso de Laspidea, su proyecto cuenta con una beca CRIS Out-Back, que financia estancias internacionales y asegura el retorno a España, lo que le permitió pasar dos años en el UCL Cancer Institute de Londres con Karin Straathof antes de regresar al CIMA.
Su investigación se centra en descifrar cómo responde el sistema inmunitario al irradiar los sarcomas -especialmente los rabdomiosarcomas- con protones. Una vez analizada esa respuesta, combina esa radioterapia por protones con los virus oncolíticos y con células CAR-T. La eficacia de éstas suele verse limitada en los sarcomas por las barreras físicas del propio tejido. "Para intentar mejorar esto, primero irradiamos el tumor porque se sabe que la radioterapia llama a la activación de tu sistema inmune y esto va a ayudar a la función de las células CAR-T", detalla Laspidea. Los ensayos preliminares ya demuestran que la combinación con protones mejora el efecto de usar solo CAR-T.
Colaboración antes que competición
No solo hay nexos y retroalimentación entre sus investigaciones, sino que las tres tienen una relación muy lejos de la competitividad que suele darse en la ciencia y la investigación. De hecho, Alonso es mentora de ambas. Laspidea hizo la tesis con Alonso y regresó a su laboratorio tras el postdoctorado en Londres. "Casi toda mi trayectoria he estado trabajando con Marta en tumores pediátricos. Trabajar en su laboratorio me ha guiado a donde estoy ahora", subraya. "Virginia vino muy joven a hacer unas prácticas, luego se quedó a hacer el trabajo de fin de máster y la tesis, son muchos años juntas", apunta Alonso.
"Como vengo del laboratorio de Marta y ella ha sido tan generosa conmigo cediéndome sus modelos, todas las técnicas y progresos que hacemos a nivel técnico y de conocimiento los compartimos entre los dos laboratorios. También ahora con Virginia, no tenemos ningún miedo a pisarnos", confiesa Labiano. Alonso admite que ese intercambio responde también a una sintonía personal y una confianza de años porque "este es un mundo muy competitivo y, a veces, un poco feo".
En el caso de Labiano y Alonso su relación comenzó con un episodio curioso que se les quedó grabado a ambas. El día que la primera defendió la tesis y se marchaba a casa se encontró en el parking con Alonso. "Prácticamente no hablaba con Marta, aunque le iba todo el mundo a contar sus problemas y la tienen como asesora no oficial, pero ese día me dio la enhorabuena por haber defendido la tesis y me preguntó dónde me iba de postdoc. Al decirle que a Lausanne me dijo: 'No te vayas a Suiza, vete a EEUU'. Yo pensé: 'Esta mujer ¿por qué se mete en mi vida?'", confiesa haciendo reír a Alonso y Laspidea. "Al mismo tiempo pensé que sería genial trabajar con ella por la forma en que lo dijo. Cuando quise volver de Suiza vi que tenía un puesto de postdoc y le escribí. Lo curioso es que en la entrevista ella se acordaba de ese momento", recuerda.
"Yo soy muy metete, eso es verdad. Desde mi punto de vista fue amablemente, pero entiendo que al no conocernos mucho pudo ser un poco agresivo. Hizo una tesis muy buena y la había visto en reuniones de inmunología. Pensé, aunque no se lo dije así, que una tía tan valiosa no debía irse a Suiza, no porque no haya sitios top como en el que estuvo Sara, sino pensando que en otros sitios podría tener más proyección. Pero ella me miró como diciendo: '¿Perdona?', y yo pensé: 'Qué tía más seria', y a mí esa conversación se me quedó grabada".
Para las tres investigadoras, especialmente las más jóvenes, contar con referentes femeninos mitiga barreras psicológicas como el síndrome del impostor, un fenómeno con mayor arraigo estadístico entre las mujeres (científicas o no). "Un mentor masculino se lo cree más, por decirlo así. Ver un poco también cómo actúan ellos tiene que servirnos de ejemplo", reflexiona Labiano, quien considera que una jefa mujer "sabe un poco por dónde vas a tener que pasar, las dificultades por las que ellas han pasado también, porque tampoco está cambiando tanto el panorama". En ese sentido, Labiano señala que entre los investigadores emergentes (los que están iniciando su grupo de investigación) del centro no ve diferencias, pero "llega un punto que no sé por qué, es algo invisible que sucede", comienzan las diferencias. En parte por un networking y una socialización fuera de los laboratorios y los simposios copada por dinámicas masculinas, consideran las investigadoras.
