La oncología de precisión marca la ruta terapéutica y el pronóstico del cáncer

La respuesta contra el cáncer está escrita, a tamaño microscópico, en las propias células tumorales. Si durante décadas el tratamiento y el pronóstico de esta enfermedad venía mediado, en buena medida, por el órgano, por el lugar anatómico donde se encontraba la masa cancerosa, ahora la ciencia tiene el punto de mira en algo más ambicioso: conocer los apellidos del tumor. Esto es, las alteraciones moleculares que caracterizan a las células malignas. La última edición del congreso de la Sociedad Estadounidense de Oncología Médica (ASCO, por sus siglas en inglés), que se ha celebrado este fin de semana en Chicago, ha dado otro espaldarazo a esta oncología de precisión y ha cristalizado cómo la biología del cáncer, esas características genéticas microscópicas que lo definen, están cogiendo cada vez más peso para marcar la ruta terapéutica e, incluso, predecir el pronóstico.

Un ejemplo paradigmático de esa revolución conceptual ha sido el aplaudido estudio con daraxonrasib, una terapia dirigida para cáncer de páncreas que ha logrado duplicar la supervivencia en fases metastásicas (el nuevo fármaco logra medianas de 13 meses, frente a los seis con la quimioterapia convencional). Este tratamiento ha conseguido algo que los científicos ya daban por imposible: atacar al gen mutado KRAS, culpable del crecimiento agresivo de cáncer de páncreas y otros tumores. Esta investigación, presentada en una de las plenarias del congreso, arrancó una larga ovación y puso en pie al auditorio por lo prometedor de la terapia en un cáncer devastador.

“La oncología se está fragmentando biológicamente dentro de cada tumor. Ya no hablamos de un único tipo de cáncer [vinculado a un órgano]: se confirma la subdivisión de distintas enfermedades dentro de un tumor en base a sus alteraciones moleculares”, apunta Aleix Prat, director del Clinic Barcelona Comprehensive Cancer Center. Cada vez hay más biomarcadores y se identifican más alteraciones genéticas que permiten ir poniendo apellidos al tumor.

Así, por ejemplo, dentro de los cánceres de mama, hay unos que crecen en respuesta a las hormonas (luminales), otros con mutación en el gen HER2 (se les llama HER2+) y un tercer grupo, el más agresivo, que se conoce como triple negativo (no expresan receptores de estrógeno ni progesterona, ni tampoco exceso de HER2). En pulmón también se han creado subdivisiones, según si tienen o no determinadas alteraciones moleculares (por ejemplo, en el gen ALK o EGFR).

Contar o no con mutaciones clave puede marcar el tratamiento (si hay fármacos dirigidos contra ellas) y, en última instancia, también el pronóstico. “Estamos pasando de una oncología de intensificar tratamientos y añadir fármacos de forma empírica a consolidar la selección de pacientes en base a la biología del tumor”, apunta Prat. Las investigaciones más potentes presentadas en la gran cita mundial de la investigación clínica sobre el cáncer son un espejo de ese giro de guion: biomarcadores, mutaciones genéticas y subtipos moleculares han tomado las riendas para definir la estrategia terapéutica.

Es el caso del ensayo clínico LIBRETTO-432, que evalúa una terapia dirigida como tratamiento de refuerzo en fases precoces en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con alteraciones en el gen RET. Se trata de apenas el 2% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, pero esa alteración molecular puede decidir el pronóstico de su enfermedad: el medicamento, de nombre selpercatinib, es un inhibidor de la quinasa RET (bloquea la actividad anormal que produce esa alteración molecular) y logra, según el estudio, reducir un 83% el riesgo de recaída y muerte.

“Este estudio pone de manifiesto que la medicina de precisión a través de las terapias dirigidas está empezando a entrar en escenarios curativos y amplía el margen de supervivencia”, valora Ernest Nadal, director científico del Instituto Catalán de Oncología. El médico destaca que hoy en día es fundamental “un buen diagnóstico molecular” para tomar las mejores decisiones terapéuticas: “Este estudio es el ejemplo de cómo, aplicando la medicina de precisión, mejoramos resultados de curabilidad”.

Otra investigación en pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo que se sometieron a una prostatectomía radical demostró que añadir apalutamida a una terapia de privación de andrógenos aumenta el tiempo de supervivencia sin recaídas. La apalutamida es otra terapia dirigida contra una diana molecular específica: un receptor de andrógenos.

En la misma línea, también otros dos ensayos en tumores de próstata con alteraciones en genes de reparación del ADN, han demostrado que la combinación de dos terapias dirigidas (enzalutamida, otro inhibidor de andrógenos; y talazoparib, un inhibidor de la enzima PARP) puede mejorar la respuesta antitumoral en determinados subgrupos de pacientes con cáncer de próstata avanzado. Según Joaquín Mateo, investigador del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que ha participado en estos estudios, los resultados “ponen de relieve la importancia de identificar a los pacientes cuyos tumores presentan este tipo de mutaciones”. Y subraya la importancia de ”dotar a los sistemas asistenciales de acceso a los tests genómicos para todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico”.

Tumores agnósticos

Ya no hay duda de que buscar los apellidos del cáncer es una forma de dar con sus debilidades. Prat recuerda, además, que hay biomarcadores que empiezan a ser “agnósticos de órgano”. Es decir, que esas alteraciones moleculares se pueden encontrar en tumores de órganos diferentes. “El HER2+ ya no es exclusivo de mama, también se ve en cáncer gástrico; las alteraciones en KRAS están en páncreas y también en pulmón. Las mutaciones en BRAF tampoco son exclusivas de melanoma”, ejemplifica el oncólogo.

Prat defiende que cada vez se avanza hacia una oncología “más agnóstica del órgano y más basada en la biología subyacente del tumor”, pero admite que estrategias como los estudios basket, que son aquellos donde se agrupa a un puñado de pacientes según las alteraciones moleculares de su tumor y no el lugar en el que se encuentra, “no han acabado de calar”. A las autoridades reguladoras, especialmente a la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), les cuesta dar el visto bueno a un fármaco sin tener datos específicos para un tumor concreto.

Según Nadal, “sigue pesando el órgano donde se encuentra, pero cada vez se encuentran más alteraciones genéticas tratables”. Coincide Javier Cortés, director del International Breast Cancer Center (IBCC) del Grupo Pangaea Oncology en Barcelona: “El tratamiento agnóstico todavía no está implementado, pero es cierto que hay que mirar la biología del tumor. De hecho, secuenciar el tumor es clave. El tratamiento de un tumor de mama hormonal positivo en fase metastásica depende de la biología del tumor porque, bloqueando alteraciones, la paciente mejora”, ejemplifica.

No hay marcadores moleculares para todos los tumores ni todas las alteraciones genéticas son tratables. Hay un techo ahí, admite Nadal: “Cuanto más complejo es el tumor molecularmente, más riesgo tiene el paciente de ir mal. Y eso tiene sentido porque, a mayor número de alteraciones y aberraciones genéticas, más margen tendrá el cáncer para escapar. Cuando secuencias un tumor, encuentras muchas cosas. Hay drivers [mutaciones fundamentales] que tienen un efecto sobre el tumor, pero muy pocas alteraciones son accionables”.

Todavía se están descubriendo nuevas dianas, pero el oncólogo asume que las alteraciones más comunes ya se han descubierto. “Hay algunas alteraciones que hoy son dianas y tenemos un fármaco, pero hay otras que no y la solución en esos casos tendrá que ir por otro lado”, asume. Por ejemplo, intentando reforzar el sistema inmune para que ataque mejor al tumor.

Esperanzas con la biopsia líquida

Conocer en profundidad la biología del tumor también ha iluminado una senda en el campo diagnóstico, abunda Prat: “La oncología traslacional, basada en entender la biología y usar instrumentos biológicos, empieza a llegar a la práctica clínica real con inteligencia artificial, biopsia líquida y biomarcadores para diagnóstico y decidir el tratamiento”.

Son paradigmáticos, en este sentido, los resultados de una investigación británica que ensaya una prueba de detección precoz de diversos tumores. Se trata de un tipo de biopsia líquida, un test que detecta, a partir de una muestra de sangre (similar a la que se toma en una analítica convencional), trazas diminutas del cáncer cuando todavía no es visible.

El objetivo del estudio era avanzarse en la detección de tumores, encontrarlos en fases más tempranas, y aunque la investigación no logró sus objetivos (reducir de forma significativa los tumores detectados en los estadios más avanzados), sí mostró perspectivas “alentadoras” para identificar de forma precoz algunos tumores. La investigación sugiere que la detección anual mediante análisis de sangre podría modificar el momento en que se detecta el cáncer.

Estos hallazgos son especialmente relevantes en contextos sin pruebas de detección temprana disponibles, como sucede en el cáncer de ovario o de páncreas. Según los autores, el estudio “demuestra que la detección precoz anual de múltiples tipos de cáncer es factible a gran escala dentro de un sistema nacional de salud y puede aumentar el número de cánceres detectados mediante cribado”.

La comunidad científica lleva años postulando la biopsia líquida como la herramienta del futuro para la detección temprana, pero su papel real es todavía muy limitado. “Es errática todavía. Se usa como una herramienta de monitorización en el marco de estudios”, apunta Nadal.