Hoje, a imunoterapia é considerada o “quinto pilar” do tratamento do câncer. Central a essa mudança está o desenvolvimento da terapia com células T, conhecidas pela sigla CAR-T.
Há quase uma década, as primeiras terapias com células CAR-T mudaram completamente o prognóstico de pacientes com certos tipos de leucemia e linfoma que não respondiam mais a nenhum tratamento. Até então, esses casos eram considerados sem saída.
Números ilustram bem essa virada: antes do CAR-T, pacientes por exemplo com linfoma difuso de grandes células B refratário tinham, segundo o maior levantamento internacional já feito sobre o tema, uma taxa de resposta global de apenas 26%, com 7% de remissão completa e sobrevida mediana de seis meses.
Mudança de cenário
Depois da chegada da terapia CAR-T, esse cenário se inverteu. Estudo publicado este ano no periódico Bood Advances comprova resultados animadores. Em uma comparação direta entre pacientes tratados com CAR-T e um grupo histórico equivalente, a sobrevida global em três anos saltou de 10% para 59%. E a sobrevida livre de progressão, de 6% para 48%.
A lógica por trás dessa mudança é radical. Na terapia CAR-T, as próprias células de defesa do paciente são coletadas, reprogramadas geneticamente para enxergar o câncer como um alvo a ser destruído, e devolvidos ao corpo.
Esse mecanismo funciona como um medicamento personalizado e vivo. Além disso, a terapia é capaz de se multiplicar e continuar agindo no corpo do paciente ao longo do tempo.
Barreiras brasileiras
Apesar dos avanços significativos, essa revolução ainda esbarra em uma barreira conhecida no país. O alto custo de produção, que inclui vetores virais com valores ainda exorbitantes e uma proteína de reconhecimento, derivada de um anticorpo de camundongo.
No Brasil, a terapia total com CAR-T no sistema privado de saúde tem um custo que pode variar entre R$ 2 milhões e R$ 2,7 milhões. O valor muda conforme o produto utilizado e, principalmente, sofre influência dos altos custos hospitalares.
CAR-T humanizadas
Para driblar os obstáculos orçamentários, nós, pesquisadores do Instituto Nacional de Câncer (INCA), em parceria com a Fiocruz e a Universidade de Brasília (UnB), temos nos dedicado ao desenvolvimento de tecnologia CAR-T que possa ser incorporada no SUS.
Avançamos bastante. E como um dos últimos resultados desse nosso esforço, publicamos um estudo no periódico Frontiers in Immunology sobre o desenho, a caracterização e a validação pré-clínica de dois novos produtos de CAR-T anti-CD19 humanizados e gerados por um sistema não-viral.
O CD19 é uma proteína presente na superfície dos linfócitos B e de outras células da linhagem B. Como essas células participam da resposta imune e da produção de anticorpos, o CD19 tornou-se um importante alvo para terapias CAR-T contra alguns tipos de câncer hematológico.
Nos ensaios que realizamos de indução de morte das células B, ficou comprovada a eliminação tumoral. O que isso significa?
Mesmo reconhecendo o alvo da proteína do tumor com um pouco menos de força do que a versão original derivada de camundongo, as duas versões humanizadas do CAR-T continuaram capazes de se ligar especificamente às células tumorais e de ativar normalmente a maquinaria de defesa das células T.
Em outras palavras, selecionamos a parte do CAR que reconhece o tumor, originalmente derivada de um anticorpo de camundongo, e fizemos uma modificação molecular para torná-la mais semelhante a uma proteína humana. Por isso, as classificamos como versões humanizadas.
Isso é feito para tentar reduzir a possibilidade de o sistema imunológico do paciente reconhecer aquela parte do CAR como estranha e eliminá-lo.
Vimos, inclusive, a formação de “células de memória”, essenciais para que o efeito da terapia dure mais tempo no organismo.
Em testes de laboratório, as duas versões humanizadas que desenvolvemos da terapia mataram células cancerosas com a mesma eficiência que o tratamento original com CAR-T. Isso aconteceu mesmo quando a proteína CD19 estava presente em quantidade reduzida na superfície do tumor. Esta é uma característica que costuma dificultar o reconhecimento pelas células CAR-T.
O teste decisivo veio nos experimentos que fizemos com camundongos. A versão que foi batizada de H1 controlou o câncer de forma duradoura e manteve os animais vivos por tempo comparável ao da terapia original com CAR-T.
Já na versão H2, percebemos uma ligação ao CD19 de forma mais fraca. Essa ligação perdeu força de forma mais rápida. E suas células T mostraram sinais de “esgotamento”. Nesse estado, as células de defesa perdem a capacidade de continuar atacando o tumor.
Juntos, nossos resultados mostram que é possível “humanizar” o CAR-T. Torná-lo menos parecido com uma proteína estranha ao corpo humano e sem perder sua capacidade de destruir o câncer. Só é importante que ajustes corretos sejam feitos com cuidado.
Nossa versão H1 se destacou como a mais promissora para avançar rumo a testes em humanos. Mais do que isso, o estudo aponta um caminho mais barato e escalável para produzir esse tipo de terapia localmente.
Nossa aposta é que essa conquista pode ajudar a levar a terapia CAR-T a países e sistemas de saúde com recursos mais limitados.
Esperança contra mortalidade
O câncer continua como uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. E as neoplasias hematológicas, como a leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), representam desafios terapêuticos significativos, particularmente em pacientes adultos.
Apesar dos avanços em quimioterapia, terapias-alvo e transplante de células-tronco hematopoiéticas, pacientes com doença recidivada ou refratária ainda enfrentam um prognóstico desfavorável.
Esperamos que nossos resultados tragam mais esperanças para os prognósticos até então desfavoráveis, incluindo os pacientes do SUS.
