清華揭開腦傷神經修復雙重機制 異野漆樹苷促進修復、調控氧化壓力

全球每年約7千萬人遭受創傷性腦損傷，目前仍沒有獲准藥物能直接促進受損神經修復並改善功能。清華大學分醫所教授陳令儀研究團隊發現，植物來源化合物「異野漆樹苷」可同時作用神經元與星狀膠質細胞，促進神經突修復、調節氧化壓力，為創傷性腦損傷藥物開發提供新的研究方向，研究成果登上國際權威期刊《植物醫學》。

從植物篩選、鎖定活性化合物到解析作用機制，研究歷程前後超過8年。團隊不只證實異野漆樹苷具有神經修復效果，也解開它同時作用在兩類腦細胞的機制。一端作用在神經元，抑制S1PR3相關訊號，讓受損神經突重新生長；另一端作用在星狀膠質細胞中的NQO2蛋白，降低細胞質與粒線體的活性氧，改善神經修復所需的細胞環境。

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論文第一作者、清華分醫所博士生王翊比喻，大腦受損就像「神經道路斷裂」，一邊要把路修好，讓神經重新生長；另一邊也要清除路障、殘骸，降低自由基與氧化壓力。團隊從神經細胞、腦組織切片到動物實驗逐步驗證，結果顯示異野漆樹苷能促進受損神經突重新生長，並改善創傷性腦損傷小鼠的運動協調；腦部組織觀察也顯示，治療組受損區域的修復情形較佳。

陳令儀表示，確認異野漆樹苷具有神經修復效果時，研究其實已具備發表條件，但團隊仍決定繼續追查，「一定要釐清直接與異野漆樹苷結合的蛋白質到底是什麼。」團隊最終確認異野漆樹苷可直接作用S1PR3與NQO2，也釐清了兩者在神經修復中的角色。陳令儀更強調，這項機制的發現，在未來可作為其他神經損傷與神經發炎研究的基礎，包括腦中風，甚至新冠肺炎引發的「腦霧」等，只要涉及神經發炎與修復需求，都有了進一步應用的可能。

為找出促進神經修復的候選化合物，團隊針對辜嚴倬雲植物保種中心相關植物資源進行篩選。研究人員從近9百種植物製成的2千多份萃取物中逐一測試，最終鎖定拎藤龜背芋的活性萃取物。研究人員使用約1公斤的葉片進行萃取，再將活性分層送往德國分離、鑑定單一化合物，最後找出異野漆樹苷。

辜嚴倬雲植物保種中心執行長李家維表示，這次合作是目前藥庫最好的研究成果，其他研究仍在持續發展，藥庫未來仍有很大的研究潛力。團隊找到異野漆樹苷並解析化學結構後，轉向全化學合成，不再需要持續採集植物材料；王翊說明，目前與清華化學系合作，在實驗室已能完成公克級以上合成，並製作不同結構的類似物比較藥效，為後續改良與開發建立基礎。

研究顯示，異野漆樹苷經鼻給藥15分鐘後，可在小鼠腦組織中測得，顯示具有進入腦部的能力。陳令儀表示，經鼻給藥具有非侵入、使用便利等特性；若後續新藥開發、安全性及臨床試驗順利，未來可評估鼻噴劑等給藥方式，輕症患者有機會自行使用，重症患者有機會利用靜脈注射給藥。

清華目前已針對相關化合物進行專利布局。王翊表示，若要進一步走向臨床試驗，仍須完成更大規模的藥物製造與毒理測試，團隊也正為後續新藥臨床試驗做準備，下一步將申請美國食品藥物管理局（FDA）臨床試驗相關諮詢。