Las grandes preguntas científicas aparecen cuando los datos dejan de encajar con la manera en que hemos formulado un problema. REACT nació de una contradicción: la aterosclerosis se desarrolla de manera silente durante décadas, pero la medicina solo aborda el problema cuando se expresa como infarto, ictus o muerte súbita.
La prevención cardiovascular se construyó sobre la identificación de factores asociados con la probabilidad de sufrir un evento, como un infarto, un ictus o una muerte súbita. El colesterol, la presión arterial, el tabaco, la diabetes y la edad permiten estimar el riesgo, pero solo a grandes rasgos. Este modelo ha salvado muchas vidas. Sin embargo, riesgo y enfermedad no son equivalentes. El primero es una probabilidad estadística; la segunda, un proceso biológico que puede estar ya en marcha. En la consulta tratamos a individuos, no a promedios.
En 2010, en colaboración con el Banco Santander, pusimos en marcha desde CNIC el estudio PESA-CNIC-Santander. Gracias a esta alianza, incorporamos a 4.184 personas aparentemente sanas, de entre 40 y 54 años, y observamos sus arterias con técnicas de imagen no invasivas. La colaboración sostenida de Banco Santander ha sido fundamental para mantener el seguimiento de esta cohorte durante más de quince años y generar un conocimiento excepcional sobre la evolución de la aterosclerosis. Queríamos ver la enfermedad antes de que produjera consecuencias.
Los resultados modificaron nuestra comprensión. Detectamos aterosclerosis subclínica en el 63 % de los participantes, incluyendo a muchas personas consideradas de bajo riesgo. La hipótesis era que llegaríamos a ver el inicio de la aterosclerosis, pero los datos nos mostraron que llevaba generándose desde tiempo atrás en muchos sujetos. El seguimiento mostró que las placas podían progresar en pocos años y que esa evolución se relacionaba con los factores de riesgo. De manera revolucionaria, vimos que estos factores, principalmente el colesterol y la tensión arterial, eran más dañinos cuanto más joven es la persona. La enfermedad cardiovascular dejaba de parecer un acontecimiento repentino. Se revelaba como una historia biológica prolongada, con etapas potencialmente modificables. Lo más importante, desarrollamos la tecnología que nos permitía ver la enfermedad en su fase silente de manera sencilla y no invasiva.
De PESA nacieron algunas de las preguntas más importantes sobre esta enfermedad: ¿a qué edad se podría ver el auténtico inicio de la aterosclerosis? ¿A los 30? ¿Antes? ¿Se podría detener su progresión o incluso eliminarla completamente si se hacía un tratamiento precoz de los factores de riesgo? También necesitábamos saber si mujeres y hombres recorrían el mismo camino.
Responder exigía ampliar la escala. Financiados por un proyecto competitivo de la Fundación filantrópica Novo Nordisk, desde CNIC, en colaboración estrecha con el Rigshospitalet de Dinamarca, pusimos en marcha REACT, coordinado por Borja Ibáñez y Henning Bundgaard. Junto a estos cardiólogos, mantuvimos discusiones muy estimulantes para concebir el diseño más ambicioso realizado hasta la fecha en este campo, que pudiese empaparse de todo el conocimiento generado en PESA, tanto el publicado como el todavía inédito, y responder de manera definitiva a estas cuestiones. Su primera tarea no era probar una intervención, sino construir un mapa de la aterosclerosis silenciosa entre los 18 y los 70 años mediante el examen de las arterias coronarias, carótidas y femorales. Necesitábamos conocer cómo aparece y progresa en mujeres y hombres la aterosclerosis a lo largo de toda la vida adulta, utilizando la mejor tecnología.
Los datos de 16.808 participantes españoles y daneses muestran que el proceso comienza muy pronto. Aproximadamente uno de cada trece jóvenes de entre 18 y 29 años ya presenta aterosclerosis. La proporción alcanza a nueve de cada diez personas entre los 60 y los 70 años.
REACT también responde a la pregunta sobre las diferencias entre sexos. Mujeres y hombres no siguen la misma trayectoria. En los hombres, la evolución se adelanta entre cinco y diez años. En las mujeres, la prevalencia es menor durante las primeras décadas de la vida adulta, pero aumenta rápidamente entre los 40 y los 60 años, coincidiendo, en términos generales, con la transición menopáusica. Esto no demuestra una relación causal, pero identifica una etapa biológica que merece mayor investigación y plantea estrategias preventivas adaptadas al sexo y al momento de la vida. En CNIC, financiados por la Comisión Europea, estamos muy centrados en esta pregunta tan relevante: ¿Por qué las mujeres tienen esta progresión tan veloz tras la menopausia?
Otro resultado tiene gran proyección práctica. La mayoría de quienes presentan aterosclerosis coronaria también tienen placas en las carótidas o las femorales. Estas arterias pueden examinarse de forma rápida y no invasiva con un simple ecógrafo portátil. Una tecnología sencilla podría convertirse en una ventana para observar una enfermedad compleja antes de que produzca síntomas.
Esto no justifica convertir cada hallazgo en un diagnóstico alarmante ni implantar mañana un cribado universal. No toda placa provocará enfermedad sintomática, aunque sin duda muestra que la persona es especialmente vulnerable al efecto dañino de los factores de riesgo. Tampoco sabemos aún si tratar los factores de riesgo de todas las personas que presentan placas, con independencia de su edad, evitará más eventos que actuar únicamente en función de esos factores de riesgo. Observar mejor no equivale automáticamente a prevenir mejor, aunque nuestro olfato nos dice que será así.
Pero la pregunta ha cambiado. Debemos averiguar si conocer la presencia real y la extensión de la enfermedad permite intervenir con mayor precisión. La medicina de precisión no consiste en acumular pruebas, sino en elegir la intervención adecuada, en la persona adecuada, en el momento biológico adecuado.
La primera fase de REACT aporta el atlas. La segunda, si obtiene la financiación necesaria, deberá someter la hipótesis a la única prueba concluyente: un ensayo clínico aleatorizado que determine si la prevención guiada por imagen a partir de los 20 años reduce infartos, ictus y otros eventos cardiovasculares.
La ciencia avanza cuando una observación obliga a reformular una pregunta. PESA nos enseñó a ver la aterosclerosis antes de sus síntomas. REACT surgió para comprender cuándo empieza y comprobar si actuar entonces puede cambiar su curso. Una hipótesis clínica no debe terminar en una promesa, sino en una prueba.
